Entwicklung des Fötus
Tierversuche
Beteiligung des ECS
Bei Zebrafischembryonen chronische oder akute Exposition gegenüber (synthetischen CB1 Agonist) ACEA führte zu morphologischen Symptomen der Fetal Alcohol Spectrum Disorder (FASD), ähnlich einer chronisch hohen Alkoholexposition. Dieser Effekt wurde von gerettet CB1 Antagonist SR141716A. Doppelte Hemmung von Endocannabinoid Der Abbau der Enzyme FAAH und MAGL (JZL195) zusammen mit Alkohol unterhalb der Schwelle führte zu ähnlichen Effekten. Während weder ACEA noch Alkohol allein das Verhalten beeinflussten, erhöhten sie in Kombination das Risikoverhalten (Boa-Amponsem et al., 2019). Diese Ergebnisse legen nahe, dass Endocannabinoide sind an der normalen fetalen Entwicklung beteiligt, kann Alkohol über FASD induzieren CB1 Eine Kombination aus Cannabis- und Alkoholkonsum während der Schwangerschaft kann das FASD-Risiko erhöhen.
In Zebrafischembryonen wurde das gefunden CB2 reguliert die Entwicklung embryonaler hämatopoetischer Stammzellen mit CB2 aktivierungsstimulierende Stammzellproliferation und CB2 Hemmung blockiert die Stammzellproliferation (Esain et al., 2015).
In Hühnerembryonen ist das synthetische Cannabinoid HU-210 reduzierte die Lebensfähigkeit bei 100 & mgr; M und 10% CBD reduzierte die Lebensfähigkeit um 80% bei 50 M (Gustafsson und Jacobsson, 2019). Obwohl dies nahelegt Cannabinoide sind embryotoxisch, bitte beachten Sie, dass Hühner sich genetisch stark vom Menschen unterscheiden und die hier verwendeten Dosen für menschliche Standards sehr hoch sind. 
Kultivierte embryonale Glia-Vorläuferzellen der Netzhaut von Hühnern exprimieren CB1 und CB2 und ihre Stimulation mit synthetischen Cannabinoid WIN55,212-2 (0.5 - 5.0 & mgr; M) reduzierte die Vorläuferproliferation, erhöhte die Bildung von Mitochondrienoxidradikalen und bereitete Zellen für die Kalziumsignalisierung vor. Ähnliche Ergebnisse wurden nach MAGL- und FAAH-Behandlung erhalten, was auf eine Rolle des ECS bei der Netzhautentwicklung und Zelldifferenzierung hinweist (Freitas et al., 2019).
Mäuse, denen es an Mangel mangelt CB1 und / oder CB2 haben längere Femurknochen als Wildtyp-Mäuse. Ebenfalls, THC verlangsamt das Skelettwachstum im Wildtyp und CB2 mangelhaft, aber nicht CB1 defiziente Mäuse, was zu einem geringeren Körpergewicht führt (Wasserman et al., 2015). Die Ergebnisse implizieren CB1 in der Knochenphysiologie und im embryonalen Wachstum und kann die Tendenz zur Verringerung des Geburtsgewichts bei Müttern erklären, die Cannabis während der Schwangerschaft konsumieren. 
In Mäusen, CB1 Die Signalübertragung ist in subkortikalen Proliferationszonen ab dem 12. Embryonaltag im Telencephalon wirksam und steuert die Proliferation von Vorläufern von Pyramidenzellen und die radiale Migration unreifer Pyramidenzellen. Wenn eine Schichtstrukturierung erreicht ist, ist die Entwicklung von Pyramidenzellen darauf angewiesen CB1 Signalisierung, um die Verlängerung und Faszikulation ihrer Axone mit großer Reichweite zu initiieren (Mulder et al., 2008).
In Mäusen, CB1 ist während der späten Schwangerschaft an den axonalen Wachstumskegeln kortikaler GABAerger Interneurone angereichert. Endocannabinoide auslösen CB1 Internalisierung und Eliminierung aus Filopodien und Induktion von Chemorepulsion und Kollaps axonaler Wachstumskegel dieser GABAergen Interneurone durch Aktivierung von RhoA (Berghuis et al., 2007), was auf eine regulatorische Rolle für CB1 in der axonalen Wegfindung und Synaptogenese.
Bei den Nachkommen von Pavianen, die einer Nährstoffreduktion bei der Mutter unterzogen wurden, zeigten männliche, aber nicht weibliche Feten eine Verringerung CB1 Die Expression im temporalen Kortex (Gandhi et al., 2019) legt nahe, dass das fetale ECS empfindlich gegenüber Umweltveränderungen ist. 
In Mausfeten und menschlichen Pankreasinseln produzieren α-Zellen 2-AG, was die Rekrutierung von β-Zellen durch vorbereitet CB1 Aktivierung. AEA beeinflusst sowohl die Bestimmung der Inselgröße durch Zellproliferation als auch die α / β-Zellsortierung durch differentielle Aktivierung von TRPV1 und CB1. TRPV1 Ein Mangel erhöht die Inselgröße, während ein CB1R-Mangel die zelluläre Heterogenität erhöht und Insulin gegenüber der Glucagonfreisetzung begünstigt. Diätetische Anreicherung von ω-3-Fettsäuren während der Schwangerschaft und Stillzeit bei Mäusen, die dauerhaft reduziert wird Endocannabinoid Spiegel in den Nachkommen, Phänokopien CB1 Mangelhafte Inselmikrostruktur und Verbesserung der koordinierten Hormonsekretion (Malenczyk et al., 2015).

Werk Cannabinoide
Im Zebrafisch die Wirkung von THC (0.3, 0.6, 1.25, 2.5, 5 mg / l (1, 2, 4, 8, 16 uM)) und CBD (0.07, 0.1, 0.3, 0.6, 1.25 mg / l (0.25, 0.5, 1, 2, 4 uM) während der Schwangerschaft wurde von der Blastula bis zum Larvenstadium verfolgt. Trotz der Ähnlichkeit in THC und CBD Dysmorphologien, dh Ödeme, gekrümmte Achse, Deformitäten von Auge / Schnauze / Kiefer / Rumpf / Flosse, Blasendehnung und Verhaltensstörungen, die LC50 für CBD (0.53 mg / l) war fast siebenmal niedriger als THC (3.65 mg / l). Ebenfalls CBD war biokonzentrierter im Vergleich zu THC trotz höher THC Wasserkonzentrationen (Carty et al., 2017). Dies deutet darauf hin, dass chronisch Cannabinoid Die Exposition während der Schwangerschaft kann zu anhaltenden Entwicklungsstörungen führen. Beachten Sie jedoch, dass sich Zebrafische genetisch stark vom Menschen unterscheiden und die hier verwendeten Dosen für menschliche Standards sehr hoch sind. 
Zebrafischembryonen ausgesetzt THC (6 mg / l) während der Gastrula-Phase zeigen kleine Veränderungen der neuronalen und Muskelmorphologie, die das Verhalten und die Fortbewegung beeinflussen können (Amin et al., 2020). 
Ein anderes Zebrafisch-Experiment ergab, dass die Inkubation in 20-300 μg / l erfolgte CBD leicht verzögertes Schlüpfen und vorübergehend erhöhte embryonale motorische Aktivität, induzierte jedoch keine Teratogenität oder Neurotoxizität (Valim Brigante et al., 2018).
Zebrafischembryonen, die unterschiedlichen Konzentrationen von ausgesetzt sind CBD (0.02, 0.1, 0.5 μM) während der Larvenentwicklung und 0 Monate später die Alterung sowohl bei F1 (exponierte Generation) als auch bei ihren F30-Nachkommen. F0 Exposition gegenüber CBD signifikant erhöhtes Überleben (~ 20%) und verringerte Größe (Nassgewicht und Länge) weiblicher Fische. Während das Überleben erhöht wurde, blieb der altersbedingte Verlust der Bewegungsfunktion unberührt und die Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit variierten je nach Geschlecht und Dosis. Behandlung mit 0.5 uM CBD signifikant verringerte Spermienkonzentration bei Männern, aber 0.1 μM erhöhte die Eiproduktion bei Frauen. Ähnlich wie bei anderen Modellsystemen zeigten Zebrafische im Kontrollalter eine erhöhte Kyphose sowie erhöhte Expressionsmarker für Seneszenz und Entzündung (p16ink4ab, tnfα, il1b, il6 und pparγ) in der Leber. Exposition gegenüber CBD reduzierte die Expression mehrerer dieser Gene in dosisabhängiger Weise im Vergleich zu den altersangepassten Kontrollen signifikant. Die Effekte von CBD Größe, Genexpression und Reproduktion wurden in der F1-Generation nicht reproduziert, was darauf hindeutet, dass der Einfluss auf das Altern nicht generationsübergreifend war (Pandelides et al., 2020a). 
In einem anderen Experiment der gleichen Gruppe wurden Zebrafische unterschiedlichen Konzentrationen von ausgesetzt THC (0.08, 0.4, 2 μM) während der Embryonal-Larven-Entwicklung und die Auswirkungen auf das Altern wurden 30 Monate später und bei den Nachkommen der exponierten Fische (F1-Generation) gemessen. Exposition gegenüber 0.08 uM THC führte zu einem erhöhten männlichen Überleben im Alter von 30 Monaten. Wie die Konzentration von THC erhöht, ging diese Schutzwirkung verloren. Behandlung mit der niedrigsten Konzentration von THC erhöhte auch signifikant die Eiproduktion, während höhere Konzentrationen zu einer beeinträchtigten Fruchtbarkeit führten. Behandlung mit der niedrigsten Dosis von THC signifikant reduziertes Nassgewicht, das Auftreten von Kyphose und die Expression mehrerer Seneszenz- und Entzündungsmarker (p16ink4ab, tnfα, il-1β, il-6, PPARα und pparγ) in der Leber, jedoch nicht in höheren Dosen, was auf eine zweiphasige oder hormetische Wirkung hinweist. Exposition gegenüber THC hatte keinen Einfluss auf die altersbedingte Verringerung des Bewegungsverhaltens. Innerhalb der F1-Generation wurden viele dieser Veränderungen nicht beobachtet. Die Verringerung der Fruchtbarkeit ist jedoch auf THC Die Exposition war in der F1-Generation schlechter, weil Nachkommen, deren Eltern eine hohe Dosis von erhielten THC konnten sich nicht reproduzieren (Pandelides et al., 2020b). Interessanterweise beobachtete dieselbe Gruppe einige generationsübergreifende Auswirkungen von CBD und THC wie Dazl-Expression und photomotorische Aktivität (Carty et al., 2018), was darauf hinweist, dass die verwendete Dosis von Cannabinoid und die Wahl des Parameters bestimmt, ob die embryonale Exposition positive oder negative Folgen hat und ob diese Effekte generationsübergreifend sind oder nicht.   
In einem anderen Zebrafisch-Experiment Cannabinoide Gefällt mir THC, CBD, HU-210 oder CP-55,940 verursachten alkoholähnliche Effekte auf die kraniofaziale und Gehirnentwicklung und phänokopierten Shh-Mutationen. Kombinierte Exposition gegenüber selbst geringen Dosen Alkohol mit THC, HU-210 oder CP 55,940 verursachten eine größere Inzidenz von Geburtsfehlern, insbesondere der Augen, als jede Behandlung allein. In Übereinstimmung mit der Hypothese, dass diese Defekte durch einen Mangel an Shh verursacht werden, Cannabinoide reduzierte Shh-Signalisierung über CB1 (Fisch et al., 2019).
Zebrafischembryonen, die ∆9- ausgesetzt sindTHC (2-10 mg / l) oder CBD (1-4 mg / l) während der kurzen, aber kritischen 5-stündigen Gastrulationsperiode zeigten Veränderungen der Herzfrequenz, der motorischen neuronalen Morphologie, der synaptischen Aktivität am NMJ und der lokomotorischen Reaktionen auf Schall (Ahmed et al., 2018).
Injektion von THC (3 mg / kg ip) bei trächtigen Mäusen (embryonaler Tag 12-16) störte die Erzeugung von Neuronen der subzerebralen Projektion, wodurch die kortikospinale Konnektivität verändert wurde, und führte zu lang anhaltenden Veränderungen der Feinmotorik der erwachsenen Nachkommen. Konsequenzen von THC Die Exposition erinnerte an die von CB1 Rezeptor genetische Ablation und CB1-null Mäuse waren resistent gegen THC-induzierte Veränderungen. Fetal THC erhöhte auch die Anfallsanfälligkeit bei Nachkommen, was auf eine wichtige Rolle für hinweist CB1 in der fetalen Entwicklung (de Salas-Quiroga et al., 2015), obwohl zu beachten ist, dass die hier verwendete Dosis für menschliche Standards sehr hoch ist.

Humanstudien
Werk Cannabinoide
In kultivierten menschlichen zerebralen Organoiden aus menschlichen embryonalen Stammzellen, die an das sich entwickelnde fötale Gehirn erinnern, 1 & mgr; M. THC (3 Tage lang zum Wachstumsmedium gegeben) führte zu einer verringerten neuronalen Reifung, einem verringerten Neuritenwachstum und einer verringerten CB1 Expression und reduziertes spontanes neuronales Brennen (Ao et al., 2020). Obwohl die Ergebnisse einen nachteiligen Effekt von THC Bei der Entwicklung des Gehirns sollte beachtet werden, dass das experimentelle System weit entfernt von der tatsächlichen Entwicklung des menschlichen Gehirns und der 3-tägigen kontinuierlichen Exposition gegenüber 1 μM ist THC Es ist unwahrscheinlich, dass dies im sich entwickelnden fetalen Gehirn erreicht wird.
In unreifen kortikalen Neuronen, die aus vom Menschen induzierten pluripotenten Stammzellen stammen, CB1, aber nicht CB2R, GPR55 or TRPV1wird ausgedrückt. 2AG und Δ9-THC negativ reguliertes Neuritenwachstum. Interessanterweise akute Exposition gegenüber beiden 2AG und Δ9-THC inhibierte die Phosphorylierung von extrazellulären signalregulierten Proteinkinasen der Serin / Threonin-Kinase (ERK1 / 2), während Δ9-THC reduzierte auch die Phosphorylierung von Akt (auch bekannt als PKB). Darüber hinaus schwächte der inverse CB1R-Agonist SR 141716A die Abnahme des Neuritenwachstums und der ERK1 / 2-Phosphorylierung ab, die durch induziert wurden 2AG und Δ9-THC. Die Ergebnisse legen nahe, dass aus menschlichen Stammzellen stammende Neuronen ein nützliches System sein können, um die Wirkung von Pflanzen zu testen Cannabinoide zur Entwicklung des menschlichen Gehirns (Shum et al., 2020).

Literatur:
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