MAGL-Inhibitoren zeigten eine mögliche therapeutische Wirkung zur Behandlung Krebsneurodegenerative Erkrankungen, ischämische Verletzungen, Entzündungen, Schmerz, Angst & Sorgen, Übelkeit und Drogenentzugssymptome (Chen et al., 2012; Kohnz & Nomura, 2014; Mulvihill & Nomura, 2013).

Die Nikotinexposition bei Ratten erhöhte die 2-AG-Biosynthese im ventralen tegmentalen Bereich (VTA). 2-AG reduziert die GABA-Signalübertragung, erhöht die VTA-Empfindlichkeit gegenüber Nikotin und erhöht die Sensibilisierung der DA-Freisetzung im Nucleus accumbens. Die Hemmung von DAGL stellte die GABA-Signalübertragung im VTA wieder her, was DAGL zu einem interessanten Ziel für die Behandlung von Sucht macht (Buczynski et al., 2016). Nach der gleichen Linie erhöhte der Morphinentzug die DAGLα-Expression im Rattenkern accumbens und erhöhte die durch Depolarisation induzierte Unterdrückung der Hemmung, was darauf hindeutet, dass 2-AG diesen Prozess vermittelt (Wang et al., 2016). Darüber hinaus ergab eine Studie, in der die Wirkung von Kokain in Orexin-Neuronen getestet wurde, sehr ähnliche Ergebnisse (Tung et al., 2016).

CB1 ist der am häufigsten vorkommende G-Protein-gekoppelte Rezeptor in den Teilen des Gehirns, die am meisten am Suchtverhalten beteiligt sind, was auf eine Verbindung hindeutet. Mindestens eine genetische Variation / Polymorphismus in CB1 ist mit einer erhöhten Rezeptorbindung und einer erhöhten CB1-vermittelten neuronalen Aktivierung im präfrontalen Kortex verbunden (Hutchison et al., 2008). Die Exposition gegenüber Alkohol erhöht die Aktivierung des Nucleus accumbens, des ventromedialen präfrontalen Kortex, des orbitofrontalen Kortex und des ventralen tegmentalen Bereichs und erhöht die subjektive Wertschätzung von Alkohol. Ein ähnlicher Zusammenhang mit dem Suchtrisiko wurde für den Mu-Opioidrezeptor berichtet, der THC schwach bindet und daher als Cannabinoidrezeptor angesehen werden kann (Hutchison et al., 2008; Pertwee et al., 2010).

Post-mortem-Untersuchungen legen nahe, dass CB1-Rezeptoren im Caudatkern hyperaktiv und im Kleinhirn von Alkoholikern hypoaktiv sind, obwohl die Expression nicht beeinflusst wird (Erdozain et al., 2015).

Das Blockieren des Belohnungssignals mit CB1-Antagonisten blockiert das dopaminerge Signal im Nucleus accumbens und verringert das Verlangen nach Alkohol und den Konsum (Referenz in: Hutchison et al., 2008).

In einer Studie an Ratten reduzierte die chronische Stimulation des Endocannabinoidsystems (Anandamid) das Suchtverhalten (Kokainsuche), was auf eine Rolle des Endocannabinoidsystems bei der Unterdrückung der Sucht hinweist (Chauvet et al., 2014).

Mäuse, denen CB2 genetisch fehlt, trinken mehr Alkohol (und essen mehr Nahrung), was darauf hindeutet, dass CB2 ein Ziel für die Behandlung von Sucht sein könnte (Pradier et al., 2015). 

Bibliographie:

Buczynski, MW, Herman, MA, Hsu, K.-L., Natividad, LA, Irimia, C., Polis, IY, ... Parsons, LH (2016). Diacylglycerin-Lipase entbindet VTA-Dopamin-Neuronen bei chronischer Nikotin-Exposition. Proceedings of the National Academy of Sciences der Vereinigten Staaten von Amerika, 113(4), 1086-1091. https://doi.org/10.1073/pnas.1522672113

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