Reduzierung der neuronalen Erregbarkeit

Ultraschall Cannabinoide Eine Verringerung der neuronalen Erregbarkeit ist nicht genau bekannt, aber die folgenden Optionen sind möglich:

• Neuronale Aktivität induziert eine Cl^- Zustrom durch 2AG/Anandamid und CB2 (den Boon et al., 2014).
• Anandamid reduziert das Burst-Firing in Neuronen (Evans et al., 2008).
• Cannabinoide die Anzahl der für die Fusion verfügbaren Neurotransmittervesikel verringern (García-Morales et al., 2015).
• In humanen Neuroblastomzellen (SH-SY5Y) und kortikalen Mausneuronen CBD und CBG blockierten beide Natriumkanäle Nav1.1, 1.2 und 1.5 (Hill et al., 2014). Interessant, CBD aber nicht CBG geschützt gegen Pentylenterzol (PTZ) -induzierte Anfälle bei Ratten, was darauf hindeutet, dass die antikonvulsive Wirkung von CBD ist nicht nur durch Blockieren von Natriumkanälen / Blockieren der Erregbarkeit.
• In HEK293-Zellen menschlich CBD (und THCEs wurde festgestellt, dass Natriumkanäle in ihrem inaktiven Zustand stabilisiert werden. CBD war bei depolarisierten Potentialen wirksamer, wodurch insbesondere eine Übererregung verhindert wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden in iPSC-Neuronen erhalten (Ghovanloo et al., 2018). IC₅₀ Werte waren:
  
  • hNav1.1 - CBD: 2.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.3 - CBD: 3.3 ± 0.1 μM
  • hNav1.4 - CBD: 1.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.5 - CBD: 3.8 ± 0.2 μM
  • hNav1.6 - CBD: 3.0 ± 0.1 μM
  • hNav1.7 - CBD: 2.9 ± 0.1 μM
  • hNav1.2 - THC: 2.4 ± 0.1 μM
  • mNav1.6 - CBD: 2.4 ± 0.1 μM
• Beide PhytoCannabinoide und Endocannabinoide neigen dazu, die von der neuronalen Aktivität abhängige Neurotransmitterfreisetzung zu verringern. Dies tritt sowohl in exzitatorischen Synapsen (Depolarisations-induzierte Unterdrückung der Anregung / DSE) als auch in inhibitorischen Synapsen (DSI) auf. Obwohl DSI eher im Gehirn auftritt, hilft die kombinierte Wirkung von DSI und DSE oft, Anfälle zu unterdrücken (Alger, 2014).

Reduzierung der neuronalen Synchronisation

In Ratten, THC und andere synthetische CB1 Agonisten, reduziert die synchrone Auslösung der Hauptneuronen des Hippocampus, was auf eine direkte Rolle für THC in der Anfallsprävention (Goonawardena et al., 2011). Ähnlich, CB1 Aktivierung verringert die Synchronität in kortikalen Neuronen (Sales-Carbonell et al., 2013) THC (ähnliche Substanzen) können verwendet werden, um Anfälle zu unterdrücken.

Bei gesunden Probanden wird 10 mg oral angewendet THCV verminderte funktionelle Netzwerkkonnektivität im Gehirn (gemessen durch fMRI) (Rzepa et al., 2015). Obwohl dies an sich nichts beweist, stützt es die Idee, dass Cannabinoide kann die Netzwerksynchronisation verringern.

In heterologen Zellen (HEK293) THC und CBD Es wurde gefunden, dass sie Calciumkanäle vom T-Typ mit einem IC50 von ungefähr 1 & mgr; M hemmen (Ross et al., 2008). THCDie vermittelte Hemmung war frequenzabhängig CBDVermittelte Hemmung war nicht. Wie T-Typ-Calcium-Kanäle Funktion in Thalamus-vermittelte Synchronisation von Hirnregionen und sind in verschiedenen Arten von beteiligt Epilepsie, THC und CBD sind wahrscheinlich Anfallserzeugung zu unterdrücken.

PhytoCannabinoide

Präklinische Studien zeigen, dass zusätzlich zu CBD, CBDV und THC haben auch krampflösende Eigenschaften (Hill et al., 2013; Wallace et al., 2001).

CBD und CBG können beide Na blockieren_V 1.1, 1.2 und 1.5 in mikromolaren Konzentrationen. Allerdings auch nicht CBD nog CBG hatte eine krampflösende Wirkung bei PTZ-induzierten Anfällen bei Mäusen in Konzentrationen zwischen 50 und 200 mg / kg, was darauf hindeutet, dass die Hemmung des Natriumkanals vermutlich nicht die wichtigste antikonvulsive Wirkung von ist CBD (oder CBG) (Hill et al., 2014).

Im Ratten-PTZ-Modell von Epilepsie 0.25 mg / kg THCV signifikant verringerte Anfallshäufigkeit. Ebenso vorherige Badapplikation von 10 μM THCV oder akute Anwendung von> 20 μM THCV verhinderte in Schnittexperimenten komplexe Burst-Brände und Depolarisationsverschiebungen (Hill et al., 2010).

In einem Mausmodell von Epilepsie (Maximaler Elektroschock), das folgende Cannabinoide Es wurde festgestellt, dass es krampflösend ist (effektive Dosis / ED50) (verwiesen in: Devinsky et al., 2014):

• CBD 120 mg / kg
• Δ9THC 100 mg / kg
• 11-OH-Δ9THC 14 mg / kg (Dieser Primärmetabolit von THC wird hauptsächlich in der Leber produziert und scheint bei der Unterdrückung von Anfällen wirksamer zu sein als THC. Daher könnte sich die orale Einnahme als besserer Anwendungsweg erweisen als beispielsweise die sublinguale Einnahme, dies muss jedoch noch untersucht werden.
• 8β-OH-Δ9THC 100 mg / kg
• Δ9THCA 200-400 mg / kg
• Δ8THC 80 mg / kg
• CBN 230 mg / kg
• Δ9α / β-OH-Hexahydro-CBN 100 mg / kg

Abgesehen davon, dass die oben genannten Dosen unglaublich hoch sind, ist dies ein Beweis für das Prinzip, das so viele geben Cannabinoide üben krampflösende Wirkungen aus.

In einem anderen Experiment mit maximalem Elektroschock THC war bei einem ED50 von 42 mg / kg krampflösend. Dies ähnelte der krampflösenden Wirkung von CB1 Agonist WIN55,212-2 (ED50 47 mg / kg) und blockiert durch CB1 Antagonist SR141716a (AD 2.5 mg / kg), der eine zentrale Rolle für CB1. CBD war auch krampflösend (ED50 80 mg / kg), aber in a CB1 unabhängiger Weg (Wallace et al., 2001).

In einem Epilepsie Modellvergleich der antiepileptischen Wirkung von ip CBD wurde getestet (Klein et al., 2017):

• Akute Maus 6 Hz 44 mA: ED50 164 mg / kg
• Akutes Maus-MES: ED50 83.5 mg / kg
• Akutes Ratten-MES: ED50 88.8 mg / kg
• Chronische Maus-Hornhautentzündung: ED50 119 mg / kg
• Chronisches Ratten-Amygdala-Entzünden: Keine Wirkung bis zu 300 mg / kg

Obwohl THC/CB1 Agonismus wird im Allgemeinen als krampflösend angesehen. In einer Studie wurde 10 mg / kg ip verabreicht THC oder 2.5 mg / kg JWH-018 induzierte Anfälle bei Mäusen durch Aktivierung von CB1 (Malyshevskaya et al., 2017).

In einer Vergleichsstudie verlängerte Verabreichung von THC-reiche Cannabisextrakte verursachten spontane Anfälle bei Ratten, jedoch nicht bei Hunden, was auf Unterschiede zwischen den Arten hinweist (Whalley et al., 2018).

Terpene

In der Maus PTZ-Modell von Epilepsie100 mg / kg β-Caryophyllen erhöhte die Anfallslatenz, was auf eine antiepileptische Wirkung hindeutet (Oliveira et al., 2016).

Im Ratten-PTZ-Modell von Epilepsie0.8 ml / kg Cinnamosa madagascariensis Ätherisches Öl blockierte PTZ-induzierte Krämpfe vollständig (Rakotosaona et al., 2017). Linalool, Limonen und Myrcen sind die Hauptbestandteile von Cinnamosa madagascariensis ätherisches Öl und sind daher Kandidaten für die Behandlung von Epilepsie.

Beteiligung des ECS

Wie oben besprochen, 2AG und Anandamid kann die neuronale Erregbarkeit verringern und DSI / DSE steuern (Alger, 2014; den Boon et al., 2014; Evans et al., 2008).

Im erwachsenen PTZ-Modell von Epilepsieextrazelluläre Akkumulation von 2AG und Anandamid erschien in a krampflösend CB1-abhängige Weise. Intrazellulär Anandamid Akkumulation schien jedoch pro-konvulsiv in a TRPV1-abhängige Weise (Zareie et al., 2018).

Im Ratten-PTZ-Modell von Epilepsie, ERBSE erhöhte die Latenz auf Anfälle und abgeschwächte Anfälle. Dieser Effekt war teilweise, aber nicht vollständig abhängig von CB1 und CB2 Rezeptoren (Aghaei et al., 2015).

Im kainate Mausmodell von Epilepsiesubchronisch, aber nicht akut ERBSE Die Verabreichung reduzierte die Anfallsintensität und die neuronale Schädigung (Post et al., 2018).

Audiogene Anfälle bei DBA / 2-Mäusen wurden um ip reduziert ERBSE, hauptsächlich in a PPARα abhängig Weise. CB1 Wirksam waren auch die Agonisten ACEA und WIN55,212-2. ERBSE, ACEA und WIN55,212-2 potenzierten auch die Wirksamkeit der Antiepileptika Carbamazepin, Diazepam, Felbamat, Gabapentin, Phenobarbital, Topiramat und Valproat. In Ergänzung ERBSE potenzierte auch Oxcabazepin und Lamotrigin, aber nicht Leviteracetam oder Phenytoin (Citraro et al., 2016).

Im 4-AP-Rattenschnittmodell von Epilepsie Anandamid Wiederaufnahmehemmer AM404 und TRPV1 Der Antagonist Capsazepin unterdrückte die Anfallsaktivität (Nazıroğlu et al., 2018).

Im Ratten-PTZ-Modell von EpilepsieAcetaminophen / Paracetamol / AM404 zeigte eine dosisabhängige krampflösende Wirkung, die durch unterdrückt wurde TRPV1 Antagonisten Capsazepin und AMG9810 (Suemaru et al., 2018). Die widersprüchlichen Ergebnisse von TRPV1 Agonismus und Antagonismus in Bezug auf die Anfälligkeit für Anfälle legen eine komplexe Rolle nahe TRPV1 bei der Steuerung der neuronalen Erregbarkeit.

Bei Mäusen anregend CB1 Rezeptoren (ACEA) oder Blockierung TRPV1 Rezeptoren (Capsazepin), die gegen PTZ-induzierte Anfälle geschützt sind (Naderi et al., 2015). Interessanterweise schwächte die gleichzeitige Verabreichung beider Verbindungen die krampflösende Wirkung ab, was auf eine Wechselwirkung zwischen diesen hinweist CB1 und TRPV1 vermittelte Signalisierung.

Im Maus-Pilocarpin-Modell von Epilepsie, CB1 Der Agonist ACEA (10 mg / kg) erhöhte die Erzeugung neuer Neuronen, während das klassische Antiepileptikum Valproat dies nicht tat (Andres-Mach et al., 2015, 2017). Dies kann zur antiepileptischen Wirkung von ACEA beitragen.

Bei Ratten ist das synthetische CB1 Agonist WIN 55-212-2 war Schutz vor der Entwicklung von Epilepsie bei Verabreichung nach einer Episode von Pilocarpin-induziertem Status epilepticus (Di Maio et al., 2014; Suleymanova et al., 2016). Die subakute Behandlung mit WIN 55-212-2 an 15-Tagen verringerte die Häufigkeit spontaner Anfälle, ihre Dauer und Intensität sowie die Häufigkeit von neuronalen oxidativen Schäden drastisch.

Bei Ratten verzögerte WIN 55-212-2 den Beginn der audiogenen Wirkung Epilepsie von zwei Wochen, was auf eine vorbeugende Wirkung von Cannabinoide über die Entwicklung von Epilepsie sowie eine heilende Wirkung (Vinogradova und van Rijn, 2015).

Bei P10-Rattenwelpen CB1 Agonismus (ACEA) und CB1/ 2-Agonismus (WIN55,212-2) war krampflösend. CB1 und CB2 Antagonismus war pro-konvulsiv, während GPR55 Agonismus war unwirksam. Im Gegensatz zu P10-Welpen und Erwachsenen CB1 Agonismus war bei P20-Welpen unwirksam, was auf eine variable Wirksamkeit von PXNUMX hinweist CB1 Agonismus in verschiedenen Lebensphasen (Huizenga et al., 2017).

In den Ratten PTZ und Maximal Electro Shock Modellen von Epilepsie CB1 Der Agonist ACEA war krampflösend. Co-Verwaltung von BK Der Kanalantagonist Paxillin schwächte die antikonvulsive Wirkung von ACEA ab, was auf die Beteiligung von ACEA hindeutet BK Kanäle im Wirkungsmechanismus von ACEA (Asaadi et al., 2017).

Bei Ratten, die chronisch mit CP 55,940 behandelt wurden (CB1/ 2-Vollagonist, GPR55 Antagonist) im Jugendalter zeigten PTZ-induzierte Anfälle im Erwachsenenalter eine höhere Letalität, was auf einen maladaptiven Effekt des Jugendlichen hindeutet Cannabinoid Einnahme (Spring et al., 2015).

In der Maus maximales Elektroschock-Anfallsschwellenmodell von Epilepsie verschiedene Kombinationen von Anandamid Wiederaufnahmehemmer, FAAH-Hemmer, CB1 und TRPV1 Agonisten zeigten krampflösende Wirkungen (Tutka et al., 2017). In absteigender Reihenfolge:

• Arvanil: Anandamid Wiederaufnahmehemmer und CB1 Agonisten
• Olvanil: CB1 und TRPV1 Agonisten
• AM1172: Anandamid Wiederaufnahmehemmer
• LY2183240: Anandamid Wiederaufnahmehemmer und FAAH-Hemmer

In einem Maus-Elektroschock-Modell von Epilepsie 5 mg / kg WIN55,212-2 potenzierte die krampflösende Wirkung von Gabapentin und Leviteracetam signifikant, nicht jedoch von Lacosamid, Oxcabarzepin, Pregabalin oder Tiagabin (Florek-Luszczki et al., 2014, 2015).

In einem Meerschweinchen-Kainat-Modell von Epilepsie AM404 (TRPV1 Agonist und Endocannabinoid Wiederaufnahmehemmer) und URB597 (FAAH-Hemmer) waren antikonvulsiv, während AM251 (CB1 Antagonist) war nicht (Shubina et al., 2015). Hemmung Endocannabinoid Wiederaufnahme oder Abbau verhinderten auch die Umgestaltung des Hippocampus-Kreislaufs, die normalerweise während der Epileptogenese zu beobachten ist (Shubina et al., 2017).

In Mäusen FAAH-Hemmer URB597 und CB1 Der Agonist ACEA reduzierte die durch Kokain verursachten Anfälle, wohingegen CB1 Der Antagonist AM251 verhinderte diesen antiepileptischen Effekt (Vilela et al., 2015).

Interessanterweise in einem traumatischen Gehirnverletzungsmodell für Ratten CB1 Der Antagonist SR141716a verhinderte eine langfristige Übererregbarkeit, die zumindest scheinbar im Widerspruch zu einer Schutzwirkung von steht CB1 Agonismus in der Entwicklung von Epilepsie (Wang et al., 2016).

In HEK293T-Zellen mehrere Epilepsie-assoziierte Natriumkanalmutanten wurden analysiert (Nav1.1 arg1648his und asn1788lys und Nav1.6 asn1768asp und leu1331val). Die Nav1.6, aber nicht Nav1.1 Mutanten zeigten erhöhte wiederauflebende Natriumströme, die die neuronale Erregbarkeit erhöhen und somit den epileptischen Phänotyp verursachen können. CBD Es wurde festgestellt, dass es die wiederauflebenden Natriumströme und das Aktionspotential beim Brennen spezifisch reduziert, was zur Erklärung der antiepileptischen Wirkung von beitragen kann CBD (Patel et al., 2016).

In Lymphozyten von Patienten mit Dravet-Syndrom CBD Ziele innerhalb des ECS wurden analysiert. Der spannungsabhängige Calciumkanal alpha1h (Cav3.2) und CB2 wurden hochreguliert (Rubio et al., 2016), was darauf hindeutet, dass sie an der Krankheit beteiligt sind oder dass der Körper auf die Krankheit anpassungsfähig reagiert.

In Xenopus-Eizellen, die rekombinantes menschliches GABA exprimieren_A Rezeptoren die Wirkung von CBD und 2AG wurde getestet (Bakas et al., 2017). 2AG und CBD:

• waren positive allosterische Modulatoren an α1-6βγ2-Rezeptoren
• verstärkter GABAerger Strom 4-fach an α2-haltigen Rezeptoren
• erhöhter GABAerger Strom bei Konzentrationen im Bereich von 0.01 bis 1 μM an α4β2δ-Rezeptoren

In der Maus PTZ-Modell von Epilepsie 60 mg / kg CBD abgeschwächte Anfälle. Diese Dämpfung wurde durch verhindert CB1, CB2 und TRPV1 Antagonisten, die auf die antiepileptische Wirkung hinweisen, weisen eine komplexe Pharmakologie auf (Vilela et al., 2017).

Bei Patienten mit Dravet-Syndrom (SCN1A /Nav1.1 Mutationen) zusätzlich CACNA1A /Cav2.1 Mutationen führten zu mehr Anfällen, früherem Auftreten von Anfällen und längeren Anfällen, was auf eine Rolle bei der Krankheit hindeutet Cav2.1 in Anfallsentwicklung (Ohmori et al., 2013).

In einem genetischen Mausmodell des Dravet-Syndroms CBD Es wurde festgestellt, dass es die Dauer und Schwere spontaner und thermisch verursachter Anfälle verringert und das autistisch anmutende Sozialverhalten verbessert. Dieser Effekt war mit der Wiederherstellung der Interneuronerregbarkeit verbunden und wurde durch a GPR55 Antagonist, der einen Nutzen vorschlägt CBD-GPR55 Wechselwirkung (Kaplan et al., 2017).

Im Ratten-Kainate-Modell des Temporallappens Epilepsie 100 mg / kg (in vivo) oder 10 μM (Scheiben) CBD stellte die normale Erregbarkeit des Hippocampus-Interneurons wieder her und verhinderte den Tod von PV- und CCK-positivem Interneuron (Khan et al., 2018).

Bei Mäusen ohne DAGL /2AG produktionsbedingte Kainat-Anfälle waren viel schwerwiegender. Der Anfallsunterdrückungseffekt schien davon abzuhängen CB1 und vermutlich CB2 (Sugaya et al., 2016).

Im Maus-Pilocarpin-Modell von Epilepsie30 mg / kg CBD restauriertNMDA LTP. Dieser Effekt wurde zumindest teilweise durch vermittelt 5-HT1A Rezeptoren (Maggio et al., 2018).

Im Ratten-Pilocarpin-Modell von Epilepsie, status epilepticus stärkt den GABAergen Antrieb zwischen Interneuronen. Diese Verstärkung kann über gehemmt werden CB1 Signalisierung (Yu et al., 2016).

Es ist bekannt, dass eine niederfrequente Stimulation im Experiment eine antiepileptische Wirkung hat Epilepsie modelle wie kindling. Anzünden reduziert CB1 Expression im Gehirn, wobei die niederfrequente Stimulation zunimmt CB1 Ausdruck. Blockierung CB1 Rezeptoren heben die Wirkung der Niederfrequenzstimulation beim Anzünden auf, was auf eine antiepileptische Wirkung von hinweist CB1 während der Niederfrequenzstimulation (Mardani et al., 2018).

Bei Mäusen mit Diazepam-resistentem Status Epilepticus, Hemmung von MAGL /2AG Der Abbau verringerte die Dauer des Status epilepticus um 47%. Bei Mäusen, die eine ketogene Diät erhielten, beseitigte die MAGL-Hemmung sofort die Anfälle (Terrone et al., 2017).

Im Ratten-PTZ-Modell von Epilepsie CB2 Agonist AM1241 verschlimmerte Anfälle während CB2 Der Antagonist AM630 war antikonvulsiv (de Carvalho et al., 2016).

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